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 成都市武侯区科学技术局
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优异的生物相容性

  膜的生物不相容性会加重炎症
  血液与透析膜接触会激活白细胞、单核细胞和补体系统,目前补体系统的激活也被视为终末期肾病患者发生微炎症反应和动脉粥样硬化加速的一个重要原因。透析膜材料决定了激活这些细胞、系统的程度,是代表透析生物相容性高低的重要指数。
  选择聚醚砜和高分子量的聚乙烯吡咯烷酮,控制和采用纳米技术精心研制的疏水-亲水微区结构保证了OCI透析器优秀的生物相容性。
  聚醚砜膜材料具有极低的补体和白蛋白激活。下表是以铜芬膜的补体激活为100作为参照得出的一些数据。
膜 材 料
对补体的激活能力
对白细胞的激活能力
铜 芬 膜
100
100
醋酸纤维素膜
67
43
血仿膜(ENKA)
60
62
聚碳酸酯膜
40
53
聚砜(PSF)膜
27
15
聚醚砜(PES)膜
24
12

  《欧洲血液透析最佳实践指南》提倡使用补体及白细胞激活程度最低的透析膜。与纤维素膜相比,合成膜对体液免疫系统的激活作用都相对较小。研究证明,聚醚砜膜是我们的最佳选择之一。
  尿毒症性的毒素补体成分及其作为微炎症反应介质的潜在作用
  心血管病是造成晚期肾病(ESRD)患者死亡的主要原因。越来越多的研究表明,动脉粥样化形成是由炎症引起的,而不单纯是导致微炎症态的衰退过程。这就提出了这样一个问题,即微炎症反应不是治疗方法引起的。
  在这种情况中,一个潜在的选择就是补体系统。在这里我们考虑连接补体活化作用与动脉粥样硬化程度的三个潜在路径:(1)透析膜表面对补体的激活取决于它们的物理化学特征,其效果会因补体因子积聚而增强;(2)晚期肾病患者接触内毒素会造成微炎症反应状态,而这可能会加大补体造成的损害;由于主体防御机制受到了抽伤或细菌污染物通过透析膜进入了血液,引起频繁感染,从而致使患者接触到内毒素;;(3)促炎症信号从血液材料相互作用直接转导至血管系统。
  我们推断,补体系统是晚期肾病患者体内产生微炎症状态和加快动脉粥样化形成的重要侯选系统。我们进一步假设,看来有补体系统一通过系统和局部活化作用一涉入其中的促炎症信号产生过程,在尿毒症晚期并发症(包括冠心病)的发展过程中发挥着一定的作用。该假设为充分提高透析手术的生物相容性提供了理论依据,也就是说,选择对血液成分激活量少的材料,使用超纯透析液,并且采用高通量透析方法清除因子D(仍停留在理论上)是减缓尿毒症心血管并发症的重要途径。
   Deppisch RM, Beck W, Goehl H, Ritz E, Complement components as uremic toxins and their potential role as mediators of microinflammation. Kidney Int Suppl., 78: S271-7, 2001.
  肾脏替代疗法用新型高分子聚醚砜膜的临床表现
  肾脏替代疗法广泛使用半透膜,理想的半透膜要求有良好的溶质清除特性并且与血液的反应性要小。以聚醚砜为基膜聚合物制成的膜可以满足这些要求。此类膜具有不对称与各向异性结构,以与血液相互作用的稠密层为特点,而该层则由包含有互连空腔的、更厚的固体结构提供支撑。这些结构的特性极其依赖于共混聚合物以及生产过程中的参数控制,比如温度、聚合物浓度或添加剂浓度。
  在四川大学华西医院进行的临床研究中,我们已经对成都欧赛医疗器械有限公司生产的以聚醚砜为基膜聚合物制成的新型膜(试验组)的临床表现进行了评估,并将其与聚砜膜(德国巴特洪堡市Fresenius Medical Care公司的Fresenius Polysulfone产品,F60为对照组)进了对比。
  两种膜的小分子(尿素、肌氨酸酐、磷酸盐)清除能力不相上下。使用两种透析器透析后CO2CP和HCO3都有所上升,患者的代谢性酸中毒都得到改善,且两组之间改善的幅度没有统计学差异。受试者在使用两种透析器透析后钾离子(K+)都趋于正常,且两组之间钾离子(K+)纠正的幅度没有统计学差异。
  膜的生物相容性情况两种膜材料都显示了轻微的中性粒细胞减少与血小板粘附现象,以及最小限度的C3a、C5a和SC5b-9产生情况,使用聚醚砜膜材料的影响更小。这些发现表明,尽管两种膜的微结构中存在差异,但它们在临床背景下的功能表现却是不相上下的。
  血小板PLT(x109/L)

别(n

透析前

透析后

自身前后比较

Z

P

聚醚砜(10)

75.8

88.5

147.0

111.6

55.5

56.3

80.5

126.0

100.7

63.0

-1.070

0.285

聚砜(10)

104.7

136.0

232.8

169.5

94.9

103.8

135.5

176.8

165.9

119.5

-0.816

0.415

组间比较

Z=-0.454

P=0.650

  试验组聚醚砜和对照组聚砜透析前、后受试者血红蛋白、白蛋白也进行了考察,结果表明血红蛋白、白蛋白均无明显变化。两组之间的血红蛋白、白蛋白也无明显变化。说明在使用过程中,蛋白损失较少,聚醚砜膜略好。数据见下表。

  血红蛋白Hb(g/L)

别(n

透析前

透析后

自身前后比较

Z

P

聚醚砜(10)

50.3

56.5

71.3

61.917.2

56.8

62.0

70.0

66.319.8

-0.866

0.386

聚砜(10)

64.0

75.5

88.3

76.519.9

67.3

77.5

91.5

80.429.6

-1.122

0.262

组间比较

Z=-0.530

P=0.596

  血白蛋白Alb(g/L)

别(n

透析前

透析后

自身前后比较

Z

P

聚醚砜(10)

38.15

40.15

40.93

39.383.04

36.75

39.45

44.33

40.204.43

-0.764

0.445

聚砜(10)

35.55

39.20

40.73

37.833.96

34.15

39.20

42.43

37.75

5.34

-0.204

0.838

组间比较

Z=-0.529

P=0.597

  用两种透析器透析后,血白细胞均无明显变化。两组之间的血白细胞也无明显变化。提示我们透析没有引起炎症反应的产生。
  对试验组聚醚砜和对照组聚砜两组之间的Kt/V比较,采用成组设计t检验。作为透析充分性的指标Kt/V是通过传统的公式计算得出的,通过比较我们认为两种透析器透析的充分性是一致的。统计结果表明无显著性差异。
  对生命体征的检测结果,表明体温、脉搏、呼吸、收缩压和舒张压P值均大于0.05,提示聚醚砜聚砜之间生命体征的变化是相似的。我们使用两种透析器透析前后脉搏、呼吸、体温正常。在试验组聚醚砜和对照组聚砜膜进行血液透析时,都有部分透析患者血压较高,经对症处理都可纠正,且血压升高是尿毒症透析患者的常见现象,两组作的血压统计学比较也无差异,故我们认为该聚醚砜透析器进行的透析对患者血压的影响和对照组聚砜透析器相似。
  患者透析前、后心电图也进行了考察,试验组聚醚砜和对照组聚砜的心电图均无明显变化,未出现透析相关的心律失常。
  实际脱水量采用体重变化来计算。体重变化:各组体重变化差值与目标超滤量比较采用成组设计t检验;试验组聚醚砜和对照组聚砜效果比较仍采用成组设计t检验,其数据来源为体重变化差值与目标超滤量的差值。脱水量是用体重变化来衡量的,虽然目标超滤量和实际超滤量有一定的差异,这主要是因为受试者在透析过程中有饮食摄入和排泄引起的体重变化。但聚醚砜和聚砜两组比较差异是一致的,说明两种透析器对于水的清除效果是相似的。

  内毒素截留
  OCI聚醚砜透析膜治疗可有效抑制内毒素介导的微炎症反应
  高、低通量聚醚砜透析膜可为抵御内毒素提供有效的屏障,在反超情况中也同样有效。
  能达到这种效果是因为:
  膜的独特聚合物成份为吸附内毒素及其他细菌衍生疏水化合物提供了充足的疏水点。
  这些疏水点可与脂多糖(LPS)的亲脂部分相互作用;此种不对称膜具有指状和厚海绵状支撑结构,支撑透析器结构,并截留内毒素。

  OCI聚醚砜透析膜可降低治疗诱发的CRP
  C反应蛋白(CRP)是全身性炎症的确定性标志。即使临床上CRP水平的升高,也与透析患者死亡率的增加有联系。
  在对20名血液透析患者进行的随机交叉研究中,使用OCI聚醚砜透析膜期间,CRPIL-1Ra水平显著降低。研究期间,透析液的细菌平均含量为20CFU/毫升。
聚醚砜透析膜
  膜分离过程主要依靠:(1)、膜壁整体的形态,包括膜上微孔的大小及其分布;(2)活性分离层的结构特性;(3)膜的化学组成,主要是制造膜的聚合物共混材料的特性,以及它们在中空纤维中的分布。为了提供优越的物质转运和高的选择性,常需要有特殊的结构,在聚醚膜血液净化器膜家族中应用了强烈不对称的膜结构,在中空纤维膜的内表面,即在血-膜界面为一皮层,具有较小的孔径,之后是指状孔结构。
  用于体外血液净化的膜还要求蛋白吸收较低,以减少非特异的血-膜相互作用,提高整体的生物相容性。为减少蛋白吸附,需要提高膜材料的亲水性,聚醚砜膜血液净化器膜在制备过程中采用相转化方法,在膜的内表面亲水性大大提高,并减少了蛋白吸附。各种系列聚醚砜膜都具有典型的不对称膜结构。这种结构可以提供优化的对流和弥散溶质转运,同时生物相容性优异。
  另一个重要的膜特性是与水的相互作用。最初的高通量膜几乎是完全疏水的,容易引发与蛋白质的相互作用,并且导致弥散性能低下。现代的合成膜经过改良,能够与水有较高的相互作用,有更好的亲水特性。这是通过在混合物中加入强亲水的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)来实现的。在制造过程中,PVP聚合物链会缠绕在聚合物网中,尤其是采用高分子量的PVPPVP成为膜整体的一部分,而且在膜中非常稳定,难以分离。另外采用相转化法制备后,亲水性的PVP在膜表面富集,亲水性更好。血-膜界面上膜的成分对生物相容性和物质转运效能尤为重要。
  从上面膜发展的过程可以看出,膜内层是最重要的结构。膜内层的表面是与血液细胞和血浆发生相互作用的主要部位。保证膜内层的光滑以及对其进行化学改良,形成亲水—疏水的微功能域,可以尽可能地减少血液成分的激活。
  通过对聚醚砜膜结构制造工艺进行纳米的改进,PVP在膜中更加稳定,亲水性提高;特殊的结构,为毒素的高清除率提供了条件,诞生了新一代高性能、高运转选择性的膜。这种膜在具有最高通透性的同时,将白蛋白的流失减少到最低,与生理条件下肾小球的滤过特性有高度的相似性。为成功研制真正意义上的第三代血液净化膜材料”奠定了基础。
  
临床应用中的膜功能
  液体滤过时,吸收过程对清除透析液腔的内毒素和其他细菌产物发挥了重要作用。这个机制不仅可以防止污染透析液中的有害成分反滤入血,也被用于制备置换液所需的超纯液。在此基础上开展的联机血液滤过和血液透析滤过显示了高度的安全性和极好的临床耐受性。目前的问题是如何进行连续的质量控制以及如何保持足够高的产出效能以迅速弥补因破膜或泄漏导致滤过液的不足。通过在联机系统上增加专门的内毒素和细菌残留物超滤器,可以进一步保证治疗的安全性。
  综上所述,膜的结构和材质对血液透析的效能有确定的影响。进行高对流的治疗时,应选用高通量的合成膜。除了使用的材质以外,透析器的几何形状和中空纤维的设计都会对治疗的效能产生显著的影响。随着膜设计和特性的改进,诸如联机血液滤过和血液透析滤过等新技术得以顺利的开展。随着技术的不断发展,我们能跨越过去的技术瓶颈,获得更高的对流率,以更深入地了解对流相对弥散所具有的优势。
  血液透析中的透析液与生物相容性
  在进行血液透析时,很难保证透析液是完全去菌、无热源的,透析液细菌感染在炎症反应中有重要的角色。透析液中生长的革兰氏阴性细菌释放小分子量的致热原,这些致热原可穿过完整的透析膜,通过外周血单核细胞刺激细胞因子的生成。与合成膜相比,天然纤维血液透析膜更容易让内毒素通过。聚醚砜膜、聚砜膜和聚酰胺膜都能够吸收透析液一侧的细菌毒素。细菌产物从透析液穿过透析膜的扩散性转移已经得到论证。细胞因子诱发性细菌产物的跨膜通道,再加工透析膜(或透析膜复用时)上的要比新透析膜上的大。透析液的细菌污染是肾病学家必须更加认真考虑的问题,而LAL试验并不能检测出所有能够污染透析液的细菌产物。

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